Três multitalentosas e inteligentes detetives trabalham para Charlie, chefe de uma agência de detetives que evita sempre o confronto cara-a-cara com suas contratadas. Contrárias ao uso de armas, as Panteras, como são conhecidas, enfrentam seu maior desafio quando passam a investigar o sequestro do bilionário Eric Knox (Sam Rockwell), que pode fazer com que sua empresa, a Knox Tecnologies, perca milhões de dólares.
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